Anche le patologie autoimmuni possono colpire la ghiandola lacrimale o addirittura direttamente la congiuntiva, come nel caso di alcune malattie reumatiche. Le lesioni ai nervi della cornea derivanti da traumi, interventi chirurgici, radiazioni UV, disordini metabolici ( ad es. diabete mellito o malattie della tiroide), uso prolungato di lenti a contatto o affezioni nervose possono favorire l'insorgenza dell'occhio secco in seguito a una ridotta funzionalità del nervo. Risulta che tra le persone affette, i soggetti con sindrome del dolore (anche in altre regioni del corpo) percepiscono più spesso sintomi di intensità superiore alla media in presenza di riscontri di pari grado. La ragione non è chiara, ma potrebbe essere legata a una maggiore predisposizione alla reazione da parte dell'intero sistema nervoso. In tali casi può essere difficile distinguerlo dal cosiddetto dolore neuropatico, originato dal sistema nervoso.
L'instabilità del film lacrimale può anche essere dovuta a una carenza di vitamina A, a un'allergia oculare, ai conservanti contenuti nei colliri o a diversi tipi di medicinali. Se sospetta la presenza di un effetto collaterale da farmaco, non si limiti a interromperne l'assunzione, ma ne parli con il suo medico di famiglia o con l'oculista.